Keväällä 1920 kokoontui joukko taiteilijoita, kirjailijoita ja asianharrastajia pohtimaan yhteisen yhdistyksen perustamista. Ajatusta kannatettiin ja valittiin toimikunta laatimaan yhdistykselle sääntöjä. Toimikuntaan valittiin taidemaalarit Gabriel Engberg, Lennu Juvela ja Erkki Kulovesi, muusikot Gerda ja Ilmari Weneskoski, lääkäri Yrjö Kulovesi, maisteri Niilo Orasmaa ja kuvaamataidon opettaja Hilja Toivanen. Valmistelujen jälkeen Tampereen Taiteilijaseura perustettiin 19.9.1920. Hyväksyttyjen sääntöjen mukaan yhdistyksen tarkoituksena oli koota Tampereen seudun kirjailijat, taiteilijat ja näitä lähellä olevat piirit edistämään taideharrastusta ja tukemaan taiteilijoita ja kirjailijoita pyrkimyksissään. Perustamiskokouksessa oli läsnä yli 40 henkilöä. Puheenjohtajaksi valittiin Gabriel Engberg. Toiminta alkoi vilkkaana; järjestettiin ohjelmallisia kokouksia ja erilaisia juhlia. Saaduilla tuloilla tuettiin näyttelytoimintaa ja avustettiin taiteilijoita. Seura järjesti myös esitelmätilaisuuksia, joilla pyrittiin lisäämään yleisön mielenkiintoa ja tietämystä taiteen eri aloista. 1920-luvulla toteutettiin myös jo hyvin alkuvaiheessa tehdyt kaksi ehdotusta. Vuonna 1925 valmistuneeseen kirjataloon saatiin erityinen taidenäyttelytila, jollaista ei Tampereella vielä ollut; näyttelyitä oli pidetty lähinnä raatihuoneella ja Näsilinnassa. Vuonna 1928 paljastettiin myös Aleksis Kiven patsas, jota varten seura oli jo vuonna 1922 perustanut rahaston. Pula-aika 1920-30 -lukujen vaihteessa hiljensi toimintaa, mutta vuodesta 1930 seura alkoi järjestää vuotuisia yhteisnäyttelyitä, jotka ovat olleet pitkään seuran näkyvin toimintamuoto. Yhteisnäyttelyitä on järjestetty myös Tampereen ulkopuolella. Taideteosten levikkiä edisti myös se, että seuran vuonna 1931 tekemän ehdotuksen pohjalta Tampereen kaupunki päätti vuosittain hankkia tamperelaistaiteilijoiden töitä julkisten tilojen ja puistojen koristukseksi. Vuonna 1944 käytiin keskustelu seuran luonteesta. Tuohon asti yhdistys oli toiminut eri taiteen alojen yhteenliittymänä, mutta jo jonkin aikaa toiminta oli ollut kuvataiteilijoiden varassa. Muille taiteen aloille oli myös jo perustettu omia järjestöjä, joten seura päätti jatkaa eteenpäin kuvataiteilijoiden yhdistyksenä. Jo 1940-luvulla nousi seurassa esille ehdotus sopivien ateljeetilojen järjestämisestä taiteilijoille, mutta taloudellisista syistä hanke jäi lepäämään. Vuonna 1955 asia tuli uudestaan esille ja vuonna 1961 Kalevaan valmistui ateljeetalo, jossa oli 10 työhuonetta ja niistä kuuteen liittyi myös asunto. Näyttelytoiminta, joka oli seuran keskeisin toimintamuoto, jatkui koko ajan vilkkaana. Se vaikeutui kuitenkin huomattavasti vuonna 1972, kun kaupunginhallitus päätti siirtää näyttelytilan kirjaston käyttöön. Vasta monien vaiheiden jälkeen vuonna 1983 seura sai uudet näyttelytilat Mältinrannan vedenpuhdistuslaitoksesta. Uuden taidekeskuksen myötä seura saattoi taas aloittaa täyspainoisen näyttelytoiminnan.